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据统计，1981～2014年全球批准的1211个新化学实体中，65.3%药物属于天然产物或天然产物衍生物，在抗生素、免疫抑制剂、抗肿瘤药物、降血脂药物等领域尤为突出。2012～2016年，FDA批准新药的数量逐年降低，但天然产物相关药物的数量仍保持稳定。时至今日，天然产物仍是新药的重要来源。一项分析数据显示，从1939年起美国FDA批准上市的药物中，有相当数量含有天然产物片段。

图1 天然产物药效片段（天然产物数据库包含210,213种天然产物。当应用计算机虚拟反合成程序（RECAP方法）时，它产生134,102个独特的片段（分子量在100~300 g mol−1之间），许多片段都出现在已批准的药物中。）

当然天然产物也有其不足之处，如复杂的化学结构、含有大量的sp3杂化的桥头碳原子和手性中心、含氮原子少，含氧原子多、多具有脂肪烷烃，只有38%的天然产物含有芳香环、50%的天然分子不含有合成片段等导致的难人工合成问题。使用传统的实验筛选方法，已难以满足现代天然产物新药研发的需求。为突破这一技术瓶颈，必须引入新的技术手段，大幅度提高药物研发效率。

计算机辅助药物设计的发展，以及基于片段的从头设计（fragment-based de novo design），也成为现代药物设计的重要方法。结构复杂的天然产物骨架可以人为地或经过计算分解成更简单、合成上更容易获得的片段状骨架，这些核心结构借鉴了天然产物模板中独特的构象和物理化学特征，可用于探索与生物活性相关的化学空间。这可简单的用同心圆阐述：将天然产物的结构复杂性逐步降低，从而得到小的、具有作用力的化学骨架。例如：(a).该基于八氢萘核心的化合物库提供了高命中率的11β-羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂，(b)利用萘木脂素内酯的2-（苄氧基）萘核心设计5-脂氧合酶抑制剂，(c)和异喹啉衍生实体提供雌激素受体抑制剂。

图2 计算机辅助设计的小分子化合物，从天然产物模板中进行骨架简化

天然产物靶标确切信息的缺乏曾一度阻碍了药物化学和药物发现中对分子骨架的设计，现在已经出现了不少颇具创新性的靶标预测工具，可帮助确定生物大分子靶标，或可以帮助确定天然产物的生物活性。靶标预测可以指导天然产物的生物化学筛选，以减少实验数量，节省宝贵资源。

PASS软件是利用分子片段描述从二维化学结构中定性预测数千种生物活性的早期尝试之一，该软件成功地应用在90多种海绵生物碱上，其中约80%具有抗肿瘤活性。此外还有很多其他软件或方法，它们的工作原理大都需要依赖以下信息：（1）化学结构类似药物的已知靶标信息，（2）明确的配体-受体对接信息，（3）基因序列和通路信息。这也不难理解这些软件或方法在预测天然产物靶标时经常出现有失误，特别是天然产物结构缺乏上述信息的时候，比如结构特别复杂或特别新颖。

与之相比，SPiDER软件通过拓扑药效团和物理化学性质双重信息来预测靶标，少了诸多限制。以下例子是通过SPiDER软件进行检索的：a)天然产物字典数据库中包含的片段样天然产物的比例及其目标可预测性（直方图显示了天然产物的分子量分布，并突出了被认为是片段样的范围（橙色条）。共有64,650个结构（31%）的天然产物是碎片大小的。饼状图的内圈比较了这些小的天然产物（深橙色，23340个结构，36%）和较大的天然产物（深蓝色，31556个结构，22%）的数量，它们得到了可靠的预测。浅色表示无法获得可靠的目标预测的化合物的比例）。B)片段大小的天然产物（100≤分子量< 300 g mol−1）最常预测的大分子靶点和靶点家族(前10个目标占所获得的预测的32%)。C)大型天然产物（分子量）最常预测的大分子靶标和靶标家族（分子量≥300 g mol−1）(前10个目标占所获得的预测的36%)。

图3 利用SPiDER软件进行检索

在药物发现中天然产物常常被提及为特权分子，它们频频在各类生物活性测试中表现出活性。而出现特权的原因主要是：（1）活性筛选时的假阳性；（2）天然产物特定、可逆、浓度依赖的多靶标结合能力，又称为杂泛性。

基于此，Gisbert Schneider教授团队首先使用了三个流行的和被广泛接受的标记列表来确定非期望的潜在官能团和亚结构的比例。几乎每一种的天然产物都含有一种潜在的不需要的亚结构元素，而只有不到10%的已批准的药物具有这种特征。例如，几乎六分之一的天然产物都包含迈克尔（Michael）受体基团，其是所分析的化合物集中非期望亚结构的代表（表1）。α，β-不饱和碳基是天然产物中最常见的潜在活性亚结构（如图4所示）。目前，该类化合物由于潜在的Michael受体功能可能会导致不必要的副作用（如细胞损伤或细胞毒性）在是否可以作为药物设计的线索中还存在争议。

表1 复合数据库中的“假阳性”（非期望的亚结构）

图4 含有α，β-不饱和碳基的天然产物-药物设计的责任？

随后，Gisbert Schneider教授团队采用了一个基于药效基团的机器学习模型，该模型经过训练以区分具有多个亚结构标志的化合物与没有亚结构警报但已知和多个靶标结合的化合物。本次研究发现，尽管天然产物中潜在有害的亚结构普遍存在，但（1）合成药物分子具有更大的与多个靶标相互作用的潜力，（2）结合多靶点是合成药物分子的一个特征，但在天然产物中不太常见。这一结论表明与商业小分子相比，天然产物与一组100种不同靶蛋白结合的倾向最低。此外，许多合成化合物的预测的大分子靶标与已知合成药物的药理学性质多样性有关，但这需要进一步研究天然产物药理学多样性来验证，例如通过先进的药效团和化学基因组网络建模。从这个计算的角度来看，天然产物和天然产物衍生的片段确实是药物发现和设计的“特权”。

以天然产物为灵感的工具化合物和先导化合物的设计在药物发现中具有举足轻重的作用。并且，在计算方法的驱动下，有望推动和指导天然产物在药物发现中的进一步有效探索，如天然产物靶标的有效预测，天然产物药理活性代谢物的研究，代谢物的结构和药代动力学、药效基团研究将有助于优先考虑天然产物衍生的先导化合物。但是，我们依然要科学看待天然产物计算分子设计和预测的局限性，保持健康怀疑态度，进而有效利用计算天然产物进行药物发现。