Crystalo Biopharma晶蛋生物

多囊肾病是人类最常见的遗传性肾脏病之一，主要以常染色体显性多囊肾病为主,人群发病率为 1/1000-1/400，尤其在肾脏病透析的病人中，有很多病人的原发病因就是多囊肾。据数据显示，约10％的终末期肾功能衰竭和9％的肾透析患者是由多囊肾引起。此外，加拿大的一项研究报告称，25%的多囊肾患者在47岁时发展到终末期肾脏疾病（ESRD）阶段，50%在59岁时出现ESRD，75%在70岁时出现ESRD，需要透析治疗或肾移植，给患者个人、家庭和社会带来沉重的精神及经济负担。

多囊肾，又名先天性肾囊肿瘤病，是一种常见的常染色体遗传病，为单基因遗传，遗传学上将其分为常染色体显性遗传性多囊肾病（ADPKD）和常染色体隐性遗传性多囊肾病（ARPKD）两大类。绝大多数都是双侧肾脏发生病变，囊肿不断增大压迫肾实质，最终肾脏的结构和功能被损害而导致肾衰竭。

图1多囊肾的发展过程

多囊肾病常由基因突变引起，根据遗传方式可分为常染色体显性遗传多囊肾病（ADPKD）和常染色体隐性多囊肾病（ARPKD）。

ARPKD发病于婴儿期，新生儿期幸存的患儿约有50%在10岁之前进展为终末期肾病。其主要由PKHD1基因突变引起，发病率为1∶40000 - 1∶20000，临床上较罕见。

另一种是ADPKD，可以表现为家族遗传或新发突变(约占6%-8%多囊肾病患者)。常于青中年时期被发现，也可在任何年龄发病，发病率为1：1000-1：500。主要由分别编码多囊蛋白PC1和PC2的PKD1或PKD2基因突变引起，是最常见的遗传性肾脏病，患者子女患病率均为50%。

ADPKD是终末期肾病的常见病因。由于多囊肾病具有显性延迟性的发病特点，很多患者肾脏上长了数以千计的囊肿，仍无临床症状，而一发病很快进入肾衰竭期，不得不进行透析及换肾。

多囊肾的临床表现包括肾脏的表现（疼痛综合征、肾结石）和肾外的表现（多囊性肝病、胰腺囊肿、精囊囊肿、颅内动脉瘤、其他血管异常等），肾脏的表现主要与囊肿增大相关，随着囊肿的增大患者的症状会更明显，会出现背部或肋腹部的疼痛，还有可能出现急性疼痛或疼痛突然加剧，提示囊肿破裂出血，慢性疼痛多为增大的肾脏或囊肿牵拉周围的组织引起的。多囊肾的患者容易出现血尿，90%以上的患者会有囊内出血或肉眼血尿，多为自发性，也可发生于剧烈运动或创伤之后。另外多囊肾的患者还会出现高血压、肾功能损害、血肌酐升高。肾性高血压又导致心梗、脑梗等心、脑并发症。在疾病终末期，囊肿持续扩张，挤压周围肾实质，导致肾组织纤维化和炎症的产生，二者进一步加重肾功能恶化，最终发展为终末期肾病（ESRD）（见图2）。

图2 正常人与多囊肾患者的肾脏比较图

此外多囊肾在肾外也可以累及多个系统，包括消化系统、心血管系统、中枢神经系统等；其中，中枢神经系统的颅内动脉瘤危害最大。

多囊肾的诊断主要取决于肾脏的影像学检查，推荐使用超声作为一线影像学检查方法来诊断。在超声诊断结果模棱两可或者不能进行分子表型检测的情况下，可考虑磁共振（MRI）检查作为排除疾病的替代选择。在有阴性家族史病例中，应考虑进行基因检测以确认多囊肾的诊断，特别是如果只有少数囊肿存在。使用MRI检查时，囊肿总数大于10个可以被认为是诊断多囊肾的阈值，而囊肿总数少于5个则可排除疾病。这一诊断标准适用于所有年龄>15岁的患者。

图3 肾脏超声扫描显示许多充满液体的囊肿（暗色区域）

另一方面尿液分析，肾功能测定及全血细胞计数（CBC）也可采用，但结果不具特异性。尿液分析可检测到轻度蛋白尿和显微镜下血尿或肉眼血尿。肉眼血尿可能因结石排出或囊肿破裂出血所致。即使在不伴细菌感染的情况下脓尿也较多见。因此感染的诊断应根据培养结果和临床表现（如排尿困难，发热，腰痛）以及尿检。开始时血尿素氮（BUN）和肌酐正常或轻度升高，但会缓慢上升，特别在出现高血压时。少数情况下血细胞计数可检测到红细胞增多症。

图4 建议用于ADPKD的诊断流程图

对于多囊肾患者，健康的饮食习惯和生活方式是药物治疗的基石，其中主要包括低钠饮食、低蛋白饮食、保持最佳体重、定期进行锻炼、避免吸烟以及限制使用非甾体类抗炎药等。保持心情舒畅，戒烟并避免被动吸烟，限制饮酒，将体质指数BMI保持在20-25。谨慎参与剧烈的接触性运动或其他存在潜在风险的活动如足球、篮球、摔跤等，尤其当肾脏增大到体检可触及时。尽量避免介入性尿路检查治疗及使用肾毒性药物。对于多囊肾患者，建议将盐摄入量限制在每天5g，类似于一般慢性肾脏病患者的建议。多个研究结果表明每日饮食中钠的摄入量应保持在2.3-3.0g之间为宜。同时低蛋白饮食可以促进入球小动脉收缩，降低肾小球内压，延缓CKD进展。尚未证实大量饮水可延缓囊肿生长，建议每日保证足够量饮水，保持尿量在2.5-3L/d，尿液渗透压≤280mOsm/(kg·H₂O)。

除此之外，有效治疗尿路感染和高血压可延缓肾衰竭进程。一般使用血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻断剂来控制血压。然而，半数以上的患者会患上慢性肾病，并在生命中的某个时候出现终末期肾病（终末期肾衰竭），需要进行透析或肾移植。

另一方面，囊肿常导致剧烈疼痛，医生可能会尝试从中抽取积液（针刺）。针刺可能缓解疼痛但并不影响患者的长期预后。若症状很严重，则可能需要摘除肾脏。

图5 Tolvaptan分子结构

目前临床上并没有治疗多囊肾的特效药，对于多囊肾的治疗只能从缓解囊肿体积的增大着手。临床上用于肾囊肿治疗的主要有：（1）精氨酸血管加压素V2受体拮抗剂托伐普坦(Tolvaptan)：能有效抑制ADPKD患者肾囊肿的生长，延缓肾功能的恶化，但其具有严重的肝损伤并伴有口渴、多尿、尿频、夜尿以及疲劳等不良反应。（2）帕霉素靶蛋白 (mTOR) 抑制剂：能够减缓囊肿增大，但由于此类药物似乎无法减缓肾功能衰退的速度，因此很少使用。

多囊肾治疗是国内外公认的治疗难题，目前发病机制尚不明确，其主要的治疗药物只有2型加压素受体拮抗剂托伐普坦，但也会存在肝毒性等副作用，亟需有效治疗药物解决临床需求。

[1]Harris PC, Torres VE. Genetic mechanisms and signaling pathways in autosomal dominant polycystic kidney disease. J Clin Invest. 2014 Jun;124(6):2315-24. doi: 10.1172/JCI72272. Epub 2014 Jun 2. 

[2]Ma M. Cilia and polycystic kidney disease. Semin Cell Dev Biol. 2021 Feb;110:139-148. doi: 10.1016/j.semcdb.2020.05.003.

[3]Bergmann C, Guay-Woodford LM, Harris PC, Horie S, Peters DJM, Torres VE. Polycystic kidney disease. Nat Rev Dis Primers. 2018 Dec 6;4(1):50. doi: 10.1038/s41572-018-0047-y.

[4]Cornec-Le Gall E, Alam A, Perrone RD. Autosomal dominant polycystic kidney disease. Lancet. 2019 Mar 2;393(10174):919-935. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32782-X. 

[5]Lanktree MB, Haghighi A, di Bari I, Song X, Pei Y. Insights into Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease from Genetic Studies. Clin J Am Soc Nephrol. 2021 May 8;16(5):790-799.

[6]Colbert GB, Elrggal ME, Gaur L, Lerma EV. Update and review of adult polycystic kidney disease. Dis Mon. 2020 May;66(5):100887. doi: 10.1016/j.disamonth.2019.100887.