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治疗帕金森病的新兴靶点-瞬时受体电位 (TRP) 通道

时间:2023-04-14作者:


导读

帕金森病(PD)是一种神经退行性疾病,主要表现为基底节区多巴胺能神经元的缺失。它是第二种最常见的神经退行性疾病,就全球受影响的人数而言,仅次于阿尔茨海默病(AD)(2020年数据)。


目前,PD的常用治疗药物为左旋多巴,多巴胺(D2)受体激动剂,单胺氧化酶B抑制剂,儿茶酚-甲基转移酶抑制剂,腺苷2A拮抗剂等。然而,大多数药物只能缓解症状。此外,目前可用的药物显示出严重的副作用,需要频繁给药,导致患者对这些药物的依从性低。迫切需要寻找新的机制和靶点,发现新的治疗药物以解决PD患者的临床需求。


近年来,研究发现瞬时受体电位(TRP)通道(TRP家族包括TRPV (Vanilloid)、TRPM (Melastatin)、TRPC (Canonical)、TRPML (Mucolipin)、TRPA (Ankyrin) 和 TRPP (Polycystic) )在PD中Ca2+介导的兴奋性毒性和氧化应激诱导的多巴胺神经元死亡中起主要作用。而针对PD的临床前动物模型和临床研究证明Ca2+过载和氧化应激参与PD病理过程。这为TRP通道在PD药物开发中的应用价值提供了依据。



不同TRP通道在PD病理生理学相关区域的表达

TRP离子通道在PD病理生理相关的大脑区域广泛表达,使其成为发现治疗PD新药非常相关的分子靶点。


表1 不同 TRP通道在PD病理生理学相关区域的表达[1] 

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注:+表示在该区域的表达已经被确定;nd表示这一区域的表达尚未确定;*基底节区的表达已被表征,但在基底节区内的个体分布尚未有详细报道;C表示在PD中表达是否增加或减少存在争议;nk表示PD中表达的改变尚未被研究;id已知在PD中表达增加;rd已知在PD患者表达降低。nc表示PD无表达改变。



TRPV家族对PD的作用

TRPV通道在大脑的几个区域大量表达。据报道,TRPV离子通道表达的任何变化都会导致中枢神经系统疾病发生病理病变,如AD、PD、脑缺血、抑郁和焦虑。在TRPV家族成员中,TRPV1/4/5已被研究参与PD病理。


TRPV1表达于已知在PD中受影响的区域(纹状体和黑质),并且有研究证实TRPV1激动剂和拮抗剂在临床前模型中可缓解PD的症状。如TRPV1 激动剂(辣椒素和树脂毒素)以及 TRPV1 拮抗剂(AMG9810、油酰乙醇酰胺和碘树脂毒素),它们在啮齿动物以及果蝇模型中均具有神经保护的作用。


辣椒素是TRPV1通道高选择性(EC50 = 0.71μM)激动剂,其因在改善PD的作用被广泛研究。辣椒素在体外和体内啮齿类动物模型,以及帕金森病果蝇模型的研究中均发现了神经保护作用。辣椒素被证明可以使MPTP处理小鼠的多巴胺能信号恢复,可以阻止MPTP诱导的PD小鼠的胶质细胞活化和减少星形胶质细胞的氧化应激。另外有研究表明其对 TRPV1 的神经保护作用是通过内源性睫状神经营养因子 (CNTF) 水平和CNTF-α 受体介导的。有研究表明阻断TRPV1通道也有助于缓解PD症状。一项使用选择性TRPV1阻滞剂AMG9810的治疗PD的研究表明,AMG9810可使6-OHDA 给药后小鼠运动缺陷减弱,并使得小鼠SNpc 中的神经元死亡减少。与此相似的是,另一种TRPV1阻滞剂Capsazepine 在许多PD模型中也表现出神经保护作用。此外,还发现它可以减少左旋多巴 (L-DOPA)治疗PD诱发的运动障碍副作用的发生。这可能是由于阻断TRPV1可正调节内源性大麻素受体和TRPV1下游信号之间的串扰。这些研究表明,PD的发生与TRPV1的失调关系密切,TRPV1的激动剂及阻滞剂能有效改善PD症状。 


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图1 抑制或激活TRPV1 通道的不同作用[1] 


当然,其他TRPV通道(如TRPV4/5)相关的研究也正在开展,例如给予6-OHDA后,大鼠黑质致密部(SNpc)和纹状体中的TRPV4的表达下调,这表明了TRPV4的表达与神经元死亡之间存在相关性;TRPV5的转录组分析表明其在PD大鼠模型的病理生理特征中发挥作用。但是未来可能需要更多研究数据以有效支撑他们作为PD药物靶点的潜力。



TRPM家族对PD的作用

TRPM通道亚家族因其潜在参与包括PD在内的几种神经退行性疾病的病理生理学而被广泛研究。据报道,TRPM家族成员可导致细胞内单价和二价阳离子的内流,这可能是兴奋性毒性介导的神经元死亡的一个促成因素。


其中,TRPM2通道因参与神经元死亡相关的几种机制而变得越来越重要。TRPM2激活会增加的Ca2+内流从而产生兴奋性毒性,最终导致PD病理恶化。有研究证明 MPP+及6-OHDA暴露可导致TRPM2水平升高,伴随着氧化应激升高和 SH-SY5Y 神经元细胞凋亡增加,从而进一步导致神经元细胞的细胞活力降低和半胱天冬酶3活化,而使用相关TRPM2阻滞剂可逆转这些作用。此外,电生理学研究结果表明,在 PD 中观察到的黑质网状部 (SNr) GABA 能神经元的自发放电增加是由 TRPM2 通道激活增加调节的。也就是说,TRPM2 与细胞内离子稳态的密切关联已经确立,它的任何变化都会使个体更容易患上 PD。


此外,TRPM7的遗传变异已经被证实与离子平衡失调、线粒体功能障碍、炎症和氧化应激增加等息息相关,以上研究成果使TRPM7被确定为家族性PD的候选易感基因;另外,研究发现TRPM8与PD疼痛密切有关。总的来说,这些发现表明TRPM通道是PD中神经元死亡的关键参与者(图2)。未来,PD模型中这些通道信号通路相关信息研究的进一步加深或会促进这些通道选择性调节剂的开发。 


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图2 TRPM通道与PD相关神经元死亡中的作用[1] 



TRPC家族对PD的作用

TRPC家族在中枢神经系统(CNS)中广泛分布,并且在SNpc和纹状体区域高表达,这两个区域都参与PD的病理生理学。基于上述发现,科学家对TRPC亚家族的不同成员进行了研究,以确定其与PD的潜在关系。


其中,TRPC1被发现其在调节细胞内凋亡信号传导中起着关键作用,TRPC1过表达可保护神经元细胞免受6-OHDA、MPP+和α-突触核蛋白毒性的影响。科学家研究了PD模型中TRPC1通道提供的神经保护相关的下游信号。在MPP+处理的SH-SY5Y细胞中,TRPC1通道的过表达导致磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/哺乳动物雷帕霉素靶标(Akt/mTOR)信号的恢复,并增加多巴胺能神经元的存活率。有趣的是,在PD患者和TRPC1−/−小鼠的大脑中显示了未折叠蛋白反应(UPR)的增加和大脑中多巴胺神经元数量的减少。另一方面,TRPC1缺失后Ca2+内流减少导致内质网(ER)应激受损,而ER应激与ROS增加、葡萄糖调节蛋白78 (GRP78)失调和蛋白激酶RNA样ER激酶(PERK)信号通路的改变有关。由于L-型钙通道阻滞剂如伊拉地平(Iradipine)已经进入PD的临床试验,而TRPC1在多巴胺能神经元中执行相同的生理功能,因此,TRPC1可以被视为PD的药物靶点。 


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图3 TRPC1 通道在与 PD 相关的神经元死亡中的作用[1] 


其他TRPC家族通道如(TRPC3/TRPC5)的失调同样参与着PD的发生,例如在6-OHDA导致的PD模型中,SNpc中TRPC3的表达减少,其他类似报道的神经明神经毒素、MPP 和 6-OHDA 介导TRPC3 的抑制是通过嘌呤钙信号传导改变的。TRPC5通道主要表达与大脑的纹状体和黑质中,有研究表明,MPTP可导致行为异常及TRPC5过表达,并伴有钙内流增加、细胞凋亡、氧化应激和线粒体功能障碍,而TRPC5抑制剂能使线粒体功能障碍得到改善,同时降低氧化应激、细胞凋亡和钙介导的兴奋性毒性。由此可知,TRPC5通道的抑制能有效改善帕金森病MPTP/MPP+模型的病理病变。



TRPML家族对PD的作用

TRPML通道为非选择性阳离子通道,分布于细胞内核内体和溶酶体上。TRPML1的突变也与溶酶体贮积病、黏脂贮积症Ⅳ型(MLIV)相关,MLIV 也是一种神经退行性疾病,MLIV 患者会产生运动和认知缺陷,类似于PD患者。此外,TRPML1在自噬相关信号传导中发挥的重要作用,使其成为细胞存活的重要通道。尽管目前还没有直接证据表明TRPML1参与其中,但有假设认为TRPML1激活可以恢复PD患者中受损的自噬。有研究采用TRPML1激动剂激活TRPML1促进自噬体的成熟,进而导致α-突触核蛋白聚集物的清除,这提示TRPML1可能构成PD的一个可信的治疗目标,但该结果需在啮齿动物模型中进一步验证。



TRPA家族对PD的作用

尽管现在没有关于TRPA家族直接参与PD作用的研究,但作用于TRPA通道的药物提供了TRPA通道与当前PD治疗相关的副作用发展相关的重要线索。例如,批准用于PD的药物阿朴吗啡是TRPA1通道的双向调节剂,常用于治疗PD中“关闭”发作的附加疗法,但会出现恶心和注射部位局部反应等不良反应。研究表明这些不良反应可能是由于阿扑吗啡对TRPA1通道的激活。因此,针对TRPA1通道的策略可用于管理与阿扑吗啡和其他目前可用的PD药物相关的副作用。



总结与展望

TRP通道在机体的不同器官中参与许多生理过程的调节。尽管TRP通道在某些大脑区域的功能改变可能与PD的病理生理学有关,但以选择性和特定方式针对这些改变的调控仍有巨大的挑战。未来,针对TRP离子通道调节剂的安全性和毒性管理的进一步提高,关于TRP离子通道结构的进一步认识,以及选择性的离子通道激活剂或抑制剂的进一步发现或将进一步推动TRP离子通道PD药物的发现,为患者带去更优质的治疗方案。



参考文献

[1]Vaidya B, Sharma SS. Transient Receptor Potential Channels as an Emerging Target for the Treatment of Parkinson's Disease: An Insight Into Role of Pharmacological Interventions. Front Cell Dev Biol. 2020 Nov 20;8:584513. doi: 10.3389/fcell.2020.584513. PMID: 33330461; PMCID: PMC7714790.

[2]Pollmanns MR, Beer J, Rosignol I, Rodriguez-Muela N, Falkenburger BH, Dinter E. Activated Endolysosomal Cation Channel TRPML1 Facilitates Maturation of α-Synuclein-Containing Autophagosomes. Front Cell Neurosci. 2022 Jul 6;16:861202. doi: 10.3389/fncel.2022.861202. PMID: 35875350; PMCID: PMC9296810.