时间:2023-03-13作者:
国际疼痛学会 (International Association for the Study of Pain, IASP) 将神经病理性疼痛 (neuropathic pain, NP)定义为:“由躯体感觉系统的损伤或者疾病而导致的疼痛”。
在一般人群的神经病理性疼痛患病率高达8.0%,在我国神经病理性疼痛的患者约有9000万,这在某些特定的人群中,如糖尿病患者、艾滋病患者、癌症患者等患病率更高[1]。有研究表明,神经病理性疼痛与患者年龄及性别有关,研究发现神经病理性疼痛中年人和老年人患病率较高,女性比男性更容易患病[2]。长期慢性疼痛不但会影响患者的睡眠及工作生活,还会增加抑郁、焦虑等情感障碍风险。神经病理性疼痛已经发展为全球范围内的重大公共卫生问题,给患者个人和社会带来极大的负担,亟需有效药物以提高患者的生活质量。
分类
神经病理性疼痛基于损伤或者疾病的解剖位置可分为周围神经病理性疼痛(peripherally-induced neuropathic pain, pNP) 和中枢神经病理性疼痛两大类[3]。周围神经病理性疼痛通常表现为刺痛、灼热、电击样的疼痛,有时还伴有麻木、刺痛或针刺感。患者通常会感觉到疼痛区域的敏感度增加,以及对轻微的刺激或接触的过度敏感。中枢神经病理性疼痛通常表现为难以忍受的、钻心的疼痛,常常不受外界刺激的影响而出现,也不会因止痛药或手术等方式治疗而得到缓解。患者可能会出现痉挛、僵硬和失去感觉的情况。
此外,根据病因通常将神经病理性疼痛的具体类型划分如下表1:
表1 神经病理性疼痛的常见类型[1]
图1 神经病理性疼痛的分类以及疼痛和感觉异常的神经解剖学分布示例[3]
发病机制
神经病理性疼痛的发病机制较为复杂,主要涉及到外周敏化、中枢敏化、下行抑制系统的失能、离子通道的异常改变、脊髓胶质细胞的活化等[1]。
外周敏化:外周伤害感受器的细胞体主要位于脊髓背根神经节 (dorsal root ganglia, DRG),分为A纤维和C纤维两种,其中 A 纤维分为Aδ 和 Aβ。主要有3类受体(G蛋白偶联受体、离子型受体和酪氨酸激酶受体)位于有髓Aδ纤维和无髓C纤维末端,感受周围各种刺激如温度、神经肽、降钙素基因相关肽(CGRP)、P物质以及各种炎性介质等的变化。在机体损伤发生后,炎症和修复过程所导致机体外周过度兴奋状态称为外周敏化。
中枢敏化:脊髓及脊髓以上痛觉相关神经元的自发性放电活动增多、感受域扩大、对外界刺激阈值降低、对阈上刺激的反应增强等病理改变,从而放大疼痛信号的传递。
下行抑制系统的失能:下行抑制系统是指外周伤害性信号向中枢传导,激活中枢抑制性神经元,减轻疼痛反应的调节系统;调节伤害性信号传导的下行通路起源于中脑导水管周围灰质、蓝斑、前扣带回、杏仁核和下丘脑,并通过导水管周围灰质和髓质的脑干核传导至脊髓;参与疼痛下行抑制调节的递质包括去甲肾上腺素、5-羟色胺、多巴胺和内源性阿片类物质。
离子通道的异常改变:多种离子通道的异常参与了神经病理性疼痛的发生,包括钙离子通道、钠离子通道、氯离子通道、钾离子通道等。目前对钙离子通道的研究表明,神经损伤后,脊髓后角(主要是突触前膜)钙离子通道上的α2-δ亚基高表达,钙离子通道异常开放,钙离子内流增加,导致兴奋性神经递质释放增加,神经元过度兴奋,从而产生痛觉过敏和痛觉超敏。
图3神经病理性疼痛的主要机制[4]
(主要机制外周敏化、中枢敏化、下行抑制系统的失能、脊髓胶质细胞的活化、离子通道的改变等。各种刺激导致神经损伤,进而引发异位放电并诱导外周敏化;痛觉信息通过A和C纤维传递到脊髓,并由脊髓中的神经元整合;疼痛信息通过边缘系统通路、脊髓网状束-背柱通路、脊髓-下丘脑通路投射到丘脑,再投射到大脑皮层,感知疼痛的位置和强度;下行疼痛信息从杏仁核和丘脑投射到导水管周围灰质,引起去甲肾上腺素A5和A7核和蓝斑的激活,最后到达延髓的腹内侧髓质;PB:臂旁核;LC:蓝斑;AM:杏仁核;Th:丘脑;CC:大脑皮层;NG:股薄核;CN:楔形核;PAG:导水管周围灰质;A5、A7:去甲肾上腺素A5、A7核;RVM:前腹内侧髓质;背根神经节)
诊断标准[1]
神经病理性疼痛的诊断主要依靠详细的病史(包括发病诱因、疼痛部位、性质、诱发与减轻的因素)、全面细致的体格检查,特别是感觉系统的检查以及必要的辅助检查,有时还要依据患者对于治疗的反应。
神经病理性疼痛的疼痛及异常感觉区域应该符合躯体感觉神经的解剖分布,与确定的病变部位一致。对于疑似神经病理性疼痛,建议最好进行量化分析。目前神经病理性疼痛的诊断工具主要是借助ID Pain量表、DN4量表和LANSS量表进行筛查,若患者伴有抑郁、焦虑及睡眠、社会功能、生活质量的损害,则可选用SF-36、Nottingham健康概况(NHP)或生活质量(QOL)指数等进行检查。其它帮助评价疼痛的强度可使用视觉模拟量表(VAS)、数字分级量表(NRS)、McGill疼痛问卷(MPQ)和简式McGill疼痛问卷(SF-MPQ)等。此外,还可以借助如神经电生理检查、神经影像学检查及fMRI检查等以明确病因。
图4神经病理性疼痛的诊断工具和评定量表
治疗方式[5-7]
药物治疗是神经病理性疼痛的首选治疗手段,常用药品分类包括:1)抗癫痫药/抗惊厥药(包括钙离子通道调节剂、钠离子通道调节剂);2)抗抑郁药;3)阿片类镇痛药;4)其他在临床上广泛应用的神经系统用药。根据2010年IASP和欧洲神经病学会联盟(EFNS)最新版指南,神经病理性疼痛的临床一线药物推荐钙离子通道调节剂(如普瑞巴林、加巴喷丁)、三环类抗抑郁药和5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)等药物。钙离子通道调节剂主要治疗糖尿病疼痛、疱疹性神经痛、脊髓损伤和幻肢综合征方面,而5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂能较好的干预糖尿病周围神经病变导致的疼痛,如疼痛得不到较好的缓解,可适时进行微创治疗或神经调控治疗。
目前,神经病理性疼痛的药物治疗以对症治疗为主,并辅以神经保护,大部分药物只能缓解疾病带来的疼痛,约50%的患者不能充分缓解疼痛,现有药物无法根治疾病,临床迫切需要有效的治疗药物以缓解患者的痛苦。
图5神经性疼痛的治疗目标和药物示意图[4]
(包括离子通道药物、GPCR药物和NSAIDs等;CBR:大麻素受体;THC:四氢大麻酚;VDCC: 电压门控钙通道;VGSC:电压门控钠通道;TRPV1:瞬时受体电位V1通道;ASIC:酸感应离子通道家族;P2X3:嘌呤受体P2X配体门控离子通道3;MOR:μ-阿片受体;TCA:三环类抗抑郁药;SNRI:血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂;CGRP:降钙素基因相关蛋白;SP:P物质;Glu:谷氨酸;NMDAR:N-甲基-D-天冬氨酸受体;AMPAR:α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑-丙酸受体;GPCR:G-蛋白偶联受体;NSAID:非甾体类抗炎药)
小结
神经病理性疼痛是一种临床上常见的疾病,不仅对患者个人造成了巨大的影响,也对整个社会造成了一定的负担,需要采取措施来降低这种影响。然而现有的病理性疼痛治疗方法仍存在很多局限性,亟需科学家们开发更加安全有效的治疗方法。此外,神经病理性疼痛患者往往面临着严重的心理健康问题,如焦虑、抑郁等,需要开发有效的心理治疗方法和支持体系,以帮助患者重建信心和积极面对治疗。
参考文献
[1] 神经病理性疼痛诊疗专家组.神经病理性疼痛诊疗专家共识[J].中国疼痛医学杂志,2013,19(12):705-710.
[2] Moisset X, Bouhassira D, Attal N. French guidelines for neuropathic pain: An update and commentary. Rev Neurol (Paris). 2021 Sep;177(7):834-837
[3] Finnerup NB, Kuner R, Jensen TS. Neuropathic Pain: From Mechanisms to Treatment. Physiol Rev. 2021 Jan 1;101(1):259-301.
[4] 宋佳男,于海波,刘玉梅.神经病理性疼痛的治疗和药物发现现状[J].药学学报,2021,56(03):679-688.
[5] Xu L, Zhang Y, Huang Y. Advances in the Treatment of Neuropathic Pain. Adv Exp Med Biol. 2016;904:117-29.
[6] Finnerup NB, Kuner R, Jensen TS. Neuropathic Pain: From Mechanisms to Treatment. Physiol Rev. 2021 Jan 1;101(1):259-301.
[7]周围神经病理性疼痛诊疗中国专家共识[J].中国疼痛医学杂志,2020,26(05):321-328.