糖尿病是一种严重危害人类健康的代谢性疾病，是目前全世界发病率和死亡率最高的5种疾病之一。据《2021IDF全球糖尿病地图（第10版）》显示，中国是世界糖尿病病人最多的国家。过去的10年间（2011年~2021年），我国糖尿病患者人数由9000万增加至14000万，增幅达56%，其中约7283万名患者尚未被确诊，比例高达51.7%。在糖尿病患者中，糖尿病肾病发病率约为20%～40%，是糖尿病的主要并发症和死亡原因。据其它数据显示，目前我国约有1.2亿慢性肾脏病患者，其中16.4%是糖尿病肾病引发的，随着病程进展，约25%的糖尿病肾病患者会在6年内发展为肾衰竭。肾衰竭只能依靠透析治疗或进行肾移植手术，给患者的生活和经济带来了沉重的负担！

图1：糖尿病、糖尿病肾病发病率及其发展

糖尿病肾病（简称为糖肾DKD）的定义近20年以来有过3大转变：

糖肾是糖尿病最常见的并发症之一，糖尿病的加剧会引起的微血管病变，继而导致肾小球硬化，病变累及全肾（包括肾小球、肾小管、肾间质、肾血管等）。此时糖肾患者表现出持续性白蛋白尿和/或GFR进行性下降，最终，该病会发展为终末期肾病（ESKD）。

糖尿病患者合并肾脏损害，其可由除糖肾引起，但是也可能由其他非糖尿病肾病（NDKD）引起，因此糖尿病合并肾脏损害不一定都是糖肾，部分DKD患者同时合并NDKD。

在糖肾的早期阶段，患者可能不会出现任何经典症状，仅表现为肾脏体积增加、肾小球过滤增高等，此时是糖肾最容易治疗的阶段。随着疾病的发展会出现症状和并发症，如疲劳、脚、脚踝、手或眼睛肿胀、排尿需求增加、认知困难、呼吸困难和勃起功能障碍等。

图2：患糖肾的症状表现（图来源于深读君）

患有糖肾的人患心血管疾病的风险更高，并且可能伴随着其他指标异常，例如钾升高、血压恶化、蛋白尿增加，并且还可能由于健康红细胞数量减少而变得贫血，食欲不振等。

糖肾是 1 型和 2 型糖尿病的常见微血管并发症，发生在多达 40% 的糖尿病患者中。

图3：糖尿病决定肾小球毛细血管压的升高。肾小球ANG2的增加决定了入球（AA）与出球（EA）小动脉张力的失调。与AA相关的EA收缩增加/血管舒张减少导致毛细血管压（Pc）增加，转化为对肾小球细胞的血液动力学损伤（箭头表示AA和AE水平的收缩力和血管舒张力）。

糖肾的发病机制是复杂和多因素的，涉及许多途径和介质。传统上，糖肾的发病机制是体内平衡异常的结果，包括血流动力学异常、代谢紊乱和激素合成如血管紧张素Ⅱ（Ang-Ⅱ）。肾素-血管紧张素-醛固酮系统 （RAAS）、晚期糖基化终产物（AGE）形成、转化生长因子-β1的激活（TGF-β1）、结缔组织生长因子（CTGF）、蛋白激酶 C （PKC）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）和活性氧 (ROS)是加剧糖肾发生和发展的重要途径。每个途径通过多种介质造成损害或与其他途径相互作用。途径和中介之间存在大量重叠；例如，Ang-Ⅱ通过氧化应激引起损伤（例如造成足细胞、系膜细胞和内皮细胞的直接损伤，导致蛋白尿和肾小管间质纤维化等），反之，氧化应激通过RAAS引起损伤。烟酰胺腺嘌呤磷酸脱氢酶（NADPH）氧化酶增加 TGF-β，反之，TGF-β通过激活 NADPH 氧化酶增加 ROS。最终导致肾脏进一步损伤，加剧了糖尿病肾病的发展进程。然而，针对糖肾的确切发病机制仍尚不明确，并且各途径在诱导糖肾中的作用仍有待进一步研究。

糖肾可以通过血液和尿液检测来诊断和监测。糖肾的诊断也基于糖尿病患者白蛋白尿增加和/或估计肾小球滤过率降低。其评估指标主要有以下三点：

1. 尿白蛋白

通常采用随机尿测定白蛋白/肌酐反映尿白蛋白的量。随机尿白蛋白/肌酐＞30mg/g为尿白蛋白排泄增加，即白蛋白尿。3-6个月内重复检查，3次中有2次尿白蛋白排泄增加，排除感染等其他因素即可诊断白蛋白尿。白蛋白尿和微量白蛋白尿传统上被认为是肾小球损伤的标志物，也被认为是糖肾中可以最早被检测到的第一个改变。

2. 估计肾小球滤过率（eGFR）

计算eGFR采用的常见参数包括年龄、性别、血清肌酐浓度，推荐使用CKD-EPI公式或MDRD公式。当患者eGFR下降，并非所有eGFR降低的糖尿病患者均有尿白蛋白排泄增加。

3. 其他

对患者的肾小管受累情况进行临床评估，相关指标包括：尿α微球蛋白，β微球蛋白。

图4肾活检穿刺术（图来源于深读君）

除此之外，肾活检穿刺术简称肾穿，是诊断糖肾的“金标准”，即采用穿刺针刺入肾脏，取一小部分肾组织出来进行病理检查，如果显微镜下看到肾小球滤过膜增厚、肾小球变成粉红色结节，基本上可以诊断为糖肾。具体对于糖肾的干预流程如下图：

图5糖肾的早期筛查流程

目前糖肾的一线治疗包括血糖和血压控制以及肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂治疗；血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂。来自各种钠葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂试验的数据表明，与安慰剂相比，肾衰竭的风险降低并延长了生存期，但是，这种方法已被证明只能减缓病情的发展速度，而不能阻止或逆转疾病，患者仍会继续发展为终末期肾病。而终末期肾病治疗方案除针对根本原因治疗外，只能采用成本高昂的血液透析、腹膜透析及肾移植等肾脏替代疗法。

图6肾衰竭治疗方法（图来源于深读君）

近年来，维生素 D 受体激活剂 (VDRA) 和肠促胰岛素相关的血糖控制药物（DDP4 抑制剂和 GLP-1 激动剂），以及针对氧化应激和炎症等糖肾病理机制的新药受到极大关注，或是有希望阻止糖肾进展的新疗法。

尽管目前还没有任何技术和药物能有效阻止或逆转糖肾，但相信在不远的将来，人类可以通过探索反义基因治疗、靶向治疗及其他新型技术干预糖肾的发生和发展，达到延长糖肾患者的寿命，减轻患者痛苦的目的。

1. Samsu N. Diabetic Nephropathy: Challenges in Pathogenesis, Diagnosis, and Treatment. Biomed Res Int. 2021 Jul 8;2021:1497449. doi: 10.1155/2021/1497449. PMID: 34307650; PMCID: PMC8285185.

2. Ricciardi CA, Gnudi L. Kidney disease in diabetes: From mechanisms to clinical presentation and treatment strategies. Metabolism. 2021 Nov;124:154890. doi: 10.1016/j.metabol.2021.154890. Epub 2021 Sep 22. PMID: 34560098.