离子通道对肾功能至关重要，它们的失调会导致几种不同的肾脏疾病发生。在肾细胞中，离子通道的多样性、蛋白质的瞬时受体电位 (TRP) 超家族在维持体内平衡和引起疾病方面都发挥着重要的作用。最近有研究表明，TRPC5 阻滞剂可以在体外和体内成功地保护肾脏过滤器的关键成分，这揭示 TRPC5 可以作为局灶性和节段性肾小球硬化症 (FSGS) 的有效治疗靶点！人类遗传学指出另外三个 TRP通道可作为可能的治疗靶点：FSGS 中的TRPC6、多囊肾病中的 PKD2 和家族性低镁血症伴继发性低钙血症(HSH)的TRPM6。因此，靶向TRP通道可能为急需的肾脏疾病治疗铺平道路！

离子通道在维持正常肾功能中发挥着重要作用，最突出的是维持血液中离子浓度的稳态。由于基因突变或化学介导失调导致的离子通道活性中断可导致肾脏疾病的发生。肾脏的主要功能是过滤血液、清除废物和调节体内平衡等。肾小球为肾脏的过滤单元，能够调节血浆的静液压超滤，允许溶质通过且保留重要的蛋白质。

局灶性和节段性肾小球硬化 (FSGS) 是进行性（慢性）肾脏疾病的主要组织病理学，其特征是蛋白尿和足细胞丢失，患病率约为 0.2–1.8/100,000。FSGS 与肾病综合征有关，这种疾病的特征是蛋白尿、全身严重肿胀和进展为肾功能衰竭，组织病理学可观察到肾小球大段瘢痕形成。目前 FSGS 的治疗方法包括超说明书使用非特异性药物，然这些药物具有显著毒性且不会改变疾病进展，临床上迫切需要特异性的足细胞保护疗法。近年来，研究发现TRPC5和TRPC6参与肾小球疾病发生和发展，尤其是FSGS。

图1：FSGS的发病机制

有实验表明，用ML204（一种阻断 TRPC5（以及TRPC4）离子通道的小分子化合物）治疗可有效阻断 FSGS大鼠模型中的足细胞丢失和蛋白尿。此外，ML204还阻断了从患有进行性肾病的大鼠分离的肾小球上的足细胞单通道记录中的 TRPC5 通道。因此，增强TRPC5通道活性与肾脏疾病相关，阻断该活性成为候选治疗靶点。

由于ML204是一种特异性较差的工具化合物，因此，专家积极开展获得一种特异性TRPC5阻断剂的研究工作，在此期间发现了AC1903（一种特异性阻断 TRPC5通道的化合物），与ML204相比，AC1903对TRPC4的亲和力大大降低，并且对对TRPC6通道基本上没有影响。急性离体大鼠肾小球的单通道记录显示 AC1903 可有效阻断蛋白尿大鼠肾小球中的TRPC5通道活性。重要的是，长期服用AC1903可抑制严重的蛋白尿并防止足细胞丢失（图2），从而证明抑制TRPC5是保留足细胞的治疗策略。因此，TRPC5 抑制剂可能是一种基于机制，可用于治疗进展性肾脏疾病的新策略。

 
图2：AC1903可用于进行性肾病的足细胞的保护性治疗

TRPC6 在肾小球疾病中的参与，特别是在FSGS中的参与是公认的。FSGS的高外显率遗传原因与至少38个基因有关，包括TRPC6。FSGS相关的TRPC6突变的主要特征是异源过表达 TRPC6 通道并通过钙成像观察钙流入，或通过电生理学测量的电流幅度。这些实验中的一些突变已被指定为功能获得，从而导致假设 TRPC6 抑制可能对肾小球疾病有益。

早期工作表明，在血管紧张素Ⅱ输注的肾损伤模型中，TRPC6 缺陷小鼠的白蛋白尿轻度减少。最近，在肾脏疾病背景下对 TRPC6 缺乏的研究表明，大部分保护作用可能是由于TRPC6 在肾小球外细胞中的作用。在啮齿动物模型中，单侧输尿管梗阻或慢性嘌呤霉素氨基核苷给药后，TRPC6 动物的免疫细胞浸润、纤维化和炎症标志物的激活不如野生型对照组明显。

最近一项对1型糖尿病小鼠模型的研究使情况更加复杂。在这些小鼠中，TRPC6 敲除仅暂时抑制蛋白尿，相反，TRPC6 缺失通过在胰岛素抵抗的情况下增加足细胞凋亡而导致进行性肾病恶化。在培养的足细胞中的研究表明，TRPC6驱动 RhoA活性以确保稳态、可收缩的细胞骨架，而TRPC5 驱动Rac1活性（而 Rac1 反过来激活 TRPC5）以介导与疾病相关的足细胞运动。这提供了进一步的细胞生物学证据，表明TRPC5可能是一个有吸引力的治疗靶点（图3）。另外，专家还推测，在过去15年进行的临床前研究之后，TRPC6 可能已成为一个不太有吸引力的靶点，其涉及的原因较多。

图3：同一疾病环境中不同通道如何导致不同结果的模型

常染色体显性遗传多囊肾病 (ADPKD) 是最常见的单基因疾病之一，患病率为 1:400–1:1000。ADPKD是由PKD1(~85%) 或PKD2(~15%) 的突变导致。PKD1编码一个假定的11个跨膜结构域蛋白，类似于GPCR，而PKD2编码一个TRP通道。大部分PKD2在内质网 (ER) 上发现，一般假设是PKD2用于防止钙通过ER膜造成泄漏。有趣的是，PKD2还被证明可以介导肾上皮细胞系的初级纤毛中的离子电流，然而这种电流并不是由钙离子特异性携带的。但是，PKD2的生理作用仍不清楚，可能涉及纤毛独特的信号微环境。

图4：细胞钙稳态

虽然，PKD2 突变究竟如何导致多囊肾病仍然未知。但可喜的是，最近在解决PKD1/PKD2功能中断的后遗症方面取得了进展：抗利尿激素V2受体拮抗剂托伐坦能减少囊肿形成和肾总体积，已被批准用于ADPKD的治疗。充分了解PKD1/PKD2所触发的信号通路的性质，可以为PKD2靶向的治疗方法提供可能。

TRPM 6 突变与继发性低钙血症 (HSH) 的家族性低镁血症有关 。对TRPM 6在 HSH中作用的解释主要是Mg2+通过通道的电导，该通道被致病突变破坏。TRPM6 在肠道和肾单位的远端小管中均有表达，其羧基末端是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，已被证明可以活性依赖的方式从通道中切割下来，并易位到细胞核后调节基因转录。TRPM 6作用的潜在广度意味着关于导致HSH的机制仍有待发现。

虽然从上述我们知道这其中仍有许多未解决的问题，例如：将 TRP 通道功能障碍与人类肾脏疾病联系起来的精确分子途径是什么？除了小分子之外，我们能否以其他治疗方式靶 TRP通道及其在足细胞中介导的分子途径等等。这些仍需要科学家们不断挖掘。但是我们可以确定的是，靶向离子通道的特定药物不仅是阐明疾病病理学的重要工具化合物，而且还可能导致针对包括肾脏、大脑等所有组织的疾病的新的、基于机制的疗法。并且，TRP通道可能是开发急需的肾脏疾病疗法的绝佳药物靶点。

1.Pablo JL, Greka A. Charting a TRP to Novel Therapeutic Destinations for Kidney Diseases. Trends Pharmacol Sci. 2019 Dec;40(12):911-918. doi: 10.1016/j.tips.2019.10.001. Epub 2019 Nov 5. PMID: 31704171; PMCID: PMC6884692.