严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）是一种RNA病毒，能够感染不同年龄的人群，并且导致高危人群出现严重急性呼吸综合征。根据世卫组织最新实时统计数据，截至6月18日，全球新冠肺炎确诊病例累计超过800万例，死亡超过43万例，疫情的全球大流行使得开发新型小分子药物变得尤为紧迫。由于中药的安全性和在预防中的独特作用，在此次疫情当中，对患者使用中西医结合的方式能够缩短患者的病程和降低重症的发生率，可见中药在治疗新冠肺炎当中起着至关重要的作用。然而，人们对于中药活性成分如何抑制新冠病毒的分子机制并不了解。

2020年6月17日，晶蛋生物科学团队李健博士和张进博士在预印本平台bioRxiv上发表了题为Crystal structure of SARS-CoV-2 main protease in complex with a Chinese herb inhibitor shikonin的文章，报道了SARS-CoV-2主蛋白酶与紫草素复合物晶体结构，揭示中药活性成分紫草素抑制新冠病毒主蛋白酶的分子机制，发现紫草素在结合口袋的结合方式非常独特，不同于现有的小分子抑制剂结合模式（图一），对于针对主蛋白酶这一靶点的药物研发有着重要的意义。

图一：Jin, Z. et al. Structure of M(pro) from COVID-19 virus and discovery of its inhibitors. Nature, doi:10.1038/s41586-020-2223-y (2020).

图二：不同小分子抑制剂与主蛋白酶的结合方式

主蛋白酶（Mpro，又称3CLpro）在冠状病毒生命周期的复制中起着重要作用，是治疗冠状病毒最有吸引力的药物靶点之一，其催化二元体由His41和Cys145组成。为了发现特异性更高毒性更小的主蛋白酶小分子抑制剂，人们进行了利用计算机虚拟筛选和细胞实验进行了大量的筛选研究。但是，目前用于主蛋白酶的抑制剂大部分是共价结合和拟肽的，使得小分子抑制剂可能与宿主蛋白产生非特异性反应而产生潜在的毒性。

紫草素属于萘醌类化合物，是中药紫草的根的主要活性成分，具有抗病毒、抗菌、抗炎和抗肿瘤的作用。之前的细胞活性测试研究表明，紫草素对主蛋白酶具有抑制作用，IC50为15.75μM（1）。SARS-CoV-2主蛋白酶与紫草素结合后的晶体结构表明，紫草素以一种独特的方式与主蛋白酶结合，其萘醌基团位于催化活性位点His41和Cys145之间，与His41形成π-π相互作用。之前的研究发现，共价和拟肽抑制剂主要与S1/S2/S4位点结合，抗肿瘤药物carmofur与S2亚位点结合，另一种天然产物黄芩素与S1/S2口袋结合，而紫草素与S1/S2/S3口袋结合。总之，主蛋白酶与紫草素的复合物结构为以后的药物设计提供了一种新型的骨架，紫草素及其衍生物或可以作为未来治疗冠状病毒的广谱药物。

图三：SARS-CoV-2主蛋白酶与紫草素复合物晶体结构

晶蛋生物科研团队关于新型冠状病毒药物开发方面的科研成果，还包括成功表达了新型冠状病毒Spike RBD蛋白，N蛋白，3CLPro，PLpro，ACE2蛋白等。晶蛋生物可免费为各大科研机构和医药企业单位提供100μg新冠病毒主要蛋白（100份，送完为止）。欢迎大家联系我们（刘小姐 13570687960微信同号），或关注我们的官方网站（http://www.crystalobio.com/）获取更多信息。